Himbeerketon Herstellung

PROCESS FOR THE PREPARATION OF BUTANONE DERIVATIVES

Es ist kein Wunder, dass Himbeeren seit Jahrhunderten von Menschen aus allen Teilen der Welt in Kulturen auf allen Kontinenten verwendet werden, die Verwendung von Himbeeren bei der Herstellung von Heilmitteln und Behandlungen ist sehr vorteilhaft. Gewicht-Verlust Ergänzung ist Himbeere Keton. Sie ist ein Naturstoff, der normalerweise in roten Himbeeren vorkommt. Der Extrakt aus den roten Himbeeren wird nach der Produktion weiterverarbeitet und z.B.

in Kapselform verkauft. Verfügt der Hersteller über Erfahrung in der Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln?

PROCESS FOR THE PREPARATION OF BUTANONE DERIVATIVES

Es handelt sich um ein enzymatisches Herstellungsverfahren für aromatische Butanonverbindungen. Um so interessanter sind diese Prozeduren, wenn sie auf der Basis von leicht zugänglichen Naturstoffen ausgeführt werden können. In dieser Stoffgruppe sind neben arylierten Butanonderivaten vor allem phenylbutanonhaltige Verbindungen wie "Himbeerketon", "Zingeron" und "Cassione®" (eingetragenes Warenzeichen von Firmenich) zu nennen.

Himbeerketon oder 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on wurde zunächst als charakteristische Komponente des Himbeerduftes von H. Shinz und C. F. Seychellen bei der Herstellung von H. Shinz und C. F. M. E. H. M. E. M. E. verwendet. Es wurde auch ein Gallyl-Glucosid von Himbeer-Keton in einem Krassulaceae identifiziert: In einer neueren Studie begleitete das Himbeer-Keton-Glucosid das Himbeer-Aglykon (A. x B. x B. x Pabst und Koll. x Phytochemie, 1990, 29, 3853).

Der Zingeronanteil ist ein Teil des Ingwer- und Himbeerduftes, aber sein Gesamtbeitrag zu diesem Duft ist weniger stark als der des Himbeer-Ketons. Allerdings beträgt die Himbeerketonmenge in der Heidelbeere nur 9 bis 174 ug/kg frisches Obst, je nach Art (W. Borejsza-Wysocki et coll. J. agriculture. nahrungsmittelchem. 1992, 40, 1176).

Die Aromatisierung von Himbeerketon wird durch die Geruchsschwelle in 1 bis 10 Teile pro Mrd. Liter pro Tonne ausgedrückt (M. Larson und Z. Lebensm. Unter. Forschung. 1990, 191, 129). Daher wird davon ausgegangen, dass Himbeerketon eine unbedingt erforderliche Zutat ist, obwohl es nicht ausreichend ist, ein regeneriertes Himbeer-Aroma zu erzeugen.

Himbeerketon ist als Syntheseprodukt zu einem sehr günstigen Marktpreis verfügbar und wird daher oft in naturnahen oder künstlich hergestellten Aromakompositionen eingesetzt. Dagegen gibt es keine geeignete natürliche isolierte Himbeerketonquelle, die für die Rückgewinnung eines völlig naturbelassenen Himbeerduftes unerlässlich ist. In der Tat sind die Gehalte dieser Stoffe in der Himbeere sehr niedrig, so dass ein Extraktionsprozess zur Gewinnung dieser Stoffe wirtschaftlich uninteressant wäre.

Der Versuch, Himbeer-Keton durch Gärung de nano unter Verwendung gewisser Nidularia-Stämme herzustellen, erlaubte nur eine Konzentration von Himbeer-Keton der gleichen Grössenordnung wie in der zu produzierenden Sorte (P. Tiefel und P. G. Berger im Fortschritt in Aromavorläuferstudien, P. SCHRIER und P. WEINHALTER, ed,

Fügen dieselben Verfasser dem Nährmedium den vermeintlichen Precursor des Himbeer-Ketons, wie z.B. p-Kumarsäure, hinzu, stellen sie tatsächlich einen Anstieg der Himbeerkonzentration fest, allerdings auf einem außerordentlich niedrigen Niveau. Schliesslich ist die Giftigkeit für den Mikro-Organismus der einzelnen Phenole, die als potentielle Vorstufen für Himbeer-Keton gelten (wie das Himbeer-Keton selbst), ein ernsthaftes Hemmungsproblem.

All diese Faktoren deuten darauf hin, dass ein solches Vorgehen für die Herstellung von Himbeerketon im präparativen Massstab nicht geeignet ist. Daher wäre es sinnvoll, ein möglichst effektives, rentables und natürliches Herstellungsverfahren für Derivate vom Typ Arylbutanon einzuführen. Die Klägerin hat nun ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat der allgemeinen Formeln (I) in denen A und R&sub3;

welche die bereits gegebenen Bedeutung haben, um ein Gemisch von Zusammensetzungen der allgemeinen Formeln 1 zu ergeben, wobei A, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die bereits gegebenen Bedeutung haben, die gegebenenfalls getrennt und auftrennt werden. Die Ketone der Formeln (II) von α-Aryliden zeigen nach der jetzigen Anwendung ein sehr unterschiedliches unvorhersehbares Wachstum.

Arylgruppe " bedeutet in der nachfolgenden Gleichung eine Gruppe, die durch Ersetzen eines Wasserstoff-Atoms an einem Atomkern entsteht, der 6 bis 10 Kohlenstoff-Atome, wie einen Phenylrest oder Naphthyl-Rest, umfasst und wahlweise ein oder mehrere Hetero-atome, vorzugsweise Sauerstoffatome, umfasst. Der Effekt von Backhefenenzymen kann nach mehreren Prozessen vorgehen.

Bei einem besonders präferierten Prozess werden die Keime in der Gärung eingesetzt. Ein solches Vorgehen erlaubt es, die zu erwartenden Ergebnisse mit einer hervorragenden Ergiebigkeit und sehr geringen Materialkosten zu erzielen. Daher betrifft der Antrag ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat wie oben beschrieben, dadurch charakterisiert, dass bei der Gärung, vor allem in der Exponentialwachstumsphase, eine Bierhefe oder ein Hefepilz eingesetzt wird.

Eine gute Selektivreduktion des Keton der allgemeinen Formeln (II) wird erreicht, wobei mit einem niedrigen Biomassenanteil zum Trägermaterial gearbeitet wird, was die Gewinnung und Aufreinigung des zu erwartenden Produktes der allgemeinen Formeln (I) ermoeglicht. Bereits nach 14 Inkubationsstunden liegt der erwartete Produktanteil (Himbeerketon) bei 87,9%. Wird die Inkubationszeit auf 24 h und darüber erhöht, sinkt der Gehalt an Himbeerketon zu Gunsten von Substanzen der allgemeinen Formeln (I), in denen R&sub1; und R&sub2; sind.

So wandeln beispielsweise die beiden Präparate in analoger Kultur und Inkubation innerhalb von 24 h 70 % des Ausgangsstoffs Buten-2-on der Rezeptur (II) in das Himbeerketon der Rezeptur (I) um; diese Hefe nach 48 h nur 13 % bzw. 18 % des Precursors ohne Ausbildung von Komponenten der allgemeinen Formeln (I), in denen R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoffatome stehen, erhalten bleibt.

Gleiches trifft auf die beiden Hefearten Hannesula Anomale ( (CBS 110), Sacharomyces Delta (CBS 1146) und Degariomices Hansonii (CBS 116) zu, obwohl sie eine Substanz der allgemeinen Formeln (I) bereitstellen, in der R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoffatome in kleinen Anteilen stehen. Unter anderen Voraussetzungen für die Ausführung des erfinderischen Prozesses wird ein Hefekonzentrat oder Hefepilzenzyme eingesetzt.

Derartige Konzentrate sind z.B. Backhefen, die von der Firma SIGMA unter der Referenznummer Y-2875 verteilt werden Daher bezeichnet die aktuelle Anwendung auch ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat wie oben beschrieben, dadurch charakterisiert, dass ein Hefekonzentrat oder Hefepilzenzyme eingesetzt werden. In anderen Fällen wird zur Ausführung des oben genannten Prozesses ein Eiweißextrakt als Hefekonzentrat oder Hefepilzenzym eingesetzt.

Daher wird in der vorliegenden Anwendung auch auf ein oben definiertes Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat Bezug genommen, dadurch charakterisiert, dass das oben genannte Enzym-Konzentrat ein Hefe-Protein-Extrakt ist. In dem oben genannten Prozess unter Gärbedingungen wird am Ende der Inkubationszeit, die als erforderlich und zur Isolierung und Reinigung des erwarteten Produkts der allgemeinen Formeln (I) ausreicht, der pH-Wert des Milieus auf 4 bis 5 angepasst,

Der Rest wird nach dem Verdampfen des Extraktionslösemittels so aufbereitet, dass das Erzeugnis der allgemeinen Formeln (I), wie z.B. Himbeerketon, z. B. durch Gemische von Ethylacetat/Hexan oder Ethanol/Wasser kristallisiert. Das Ergebnis ist ein Reinprodukt, wie z.B. Himbeerketon, in Gestalt von weißen Kristallen mit einem Temperaturbereich von 80-81ºC. Aus diesem Grund werden die Ableitungen der allgemeinen Formeln (I), in denen A für eine optional substituierbare Phenyl-Gruppe steht, vorzugsweise bei der Ausführung des erfindungskonformen Prozesses hergestellt.

In der vorliegenden Anwendung wird daher auch auf ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat wie oben beschrieben Bezug genommen, dadurch charakterisiert, daß es sich bei dem Produkt um eine wahlweise substituierbare Phenyl-Gruppe handelt. Daher betrifft der Antrag vor allem ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat wie oben beschrieben, dadurch charakterisiert, daß die Phenyl-Gruppe durch wenigstens eine der aus den Bereichen Methhoxy, Äthoxy, Methylendioxy und Hydroxy ausgewählten Gruppierungen ersetzt ist.

Bei allgemein bevorzugter Ausführung bezeichnet die Erfindung die Herstellung eines Butanon-Derivats wie oben beschrieben, dadurch charakterisiert, daß 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on, 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-butan-2-on oder 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-butan-2-an hergestellt wird. Patentanmeldung für ein vorstehend definiertes Herstellverfahren, dadurch gekennzeichent, daß in Formeln (I) und ( ) für eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung steht, wobei für den Rest der Gruppe die Bedeutung von R1 und R2 bereits für die Reste der Arylgruppe angegeben ist.

Durch das oben genannte Verfahren wird ein Gemisch von Erzeugnissen der allgemeinen Formeln (I) erhalten, bei dem die Keton-Derivate mit niedrigeren Gehalten an korrespondierend gesättigtem Alkohol einhergehen. Im vorliegenden speziellen Falle der Herstellung von Himbeerketon, das einem Abkömmling der allgemeinen Formeln (I) worin bedeuten: A eine in 4-Stellung mit einer Hydroxylgruppe substituierter Phenylrest, ist, wird festgestellt,

Deshalb und aufgrund früherer Erkenntnisse auf diesem Gebiet der biochemischen Forschung ist es möglich, diesen Sekundäralkohol in Himbeerketon auf Wunsch mit Hilfe einer Alkoholehydrogenase, wie sie z.B. aus der Leber des Pferdes gewonnen wird, zu reoxidieren, beispielsweise in Anwesenheit eines Acetaldehydüberschusses als Wasserstoff-Akzeptor. Klassisch moderne Prozesse basieren vor allem auf Polyethylenglykolen mit Molmassen in der Grössenordnung von 10.000 und Membrane, die Moleküle passender Grösse passieren lassen.

Bei den Produkten der Rezeptur (II) handelt es sich um namhafte Marken. Vor allem 4- (4-Hydroxyphenyl)-but-3-en-2-on, das das Reduktions-Substrat in natürlichem Himbeer-Keton ist, lässt sich durch einfaches Kontaktieren in der Hitze von 4-Hydroxybenzaldehyd und einem Überschuss an Azeton in einer wässrigen Flüssigkeit, deren pH-Wert auf einen die Zugänglichkeit zu einer 4-Hydroxybenzaldehyd-Lösung ermöglichenden Betrag eingestellt wurde, leicht ohne Mengenbegrenzung gewinnen.

Es wird daher darauf hingewiesen, dass eine Reihe von nicht vernachlässigbaren Derivaten der allgemeinen Formeln (I) unter bestimmten physikalischen Voraussetzungen aus Naturprodukten oder Erzeugnissen natürlicher Herkunft gewonnen werden können. Schließlich verweist die Erfindung auch auf ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat wie oben beschrieben, dadurch charakterisiert, dass eine herkömmliche Enzymoxidation einer Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) in der R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoff-Atom sind, durchgeführt wird, um die korrespondierende Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) in der R&sub1; zusammen mit R&sub2; eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung ist, zu gewinnen.

BEGRIFF 1: Microbiologische Herstellung von 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on und 1-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-ol. Trocknen und erhalten Sie 4,8 g reine 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on mit mehr als 99%. Bei der Untersuchung des Reaktionsrohproduktes mittels Gaschromatografie in Verbindung mit einem massenspektrometrischen Gerät zeigt sich, dass es im Kern aus dem Ausgangsmaterial, dem Himbeerketon und 4-Hydroxybenzaldehyd in den Anteilen 100/510,6 besteht.

BEGRIFF 5 Mikrobiologische Herstellung von 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on. Isolieren Sie nach normaler Anwendung das kristalline Himbeerketon oder 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on mit einer Molausbeute von 80%, wie in Beispiel 1. BEMERKUNG 6: Microbiologische Herstellung von 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on. Ein ähnliches Vorgehen wie bei Beispiel 5, beginnend mit der Bierhefe Fichia étchellsü (CBS 2011), wird am 22. 12. 1995 in der Pariser Sammlung der Mikroorganismen kulturen des Instituts für Pflanzenschutz unter der Nr. I-162 durchgeführt; auch das Himbeer-Keton wird in einer exzellenten Ergiebigkeit gewonnen.

wobei A und R&sub3; die bereits gegebenen Bedeutung haben, der Einwirkung von Hefen oder Pilzenzymen unterworfen werden, um ein Gemisch von Zusammensetzungen der allgemeinen Formeln 1 zu ergeben, wobei A, R&sub1; R&sub2; und R&sub3; die bereits gegebenen Bedeutung haben, die gegebenenfalls getrennt und wiedergegeben werden. Verfahren zur Herstellung eines Butanon-Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man während der Gärung Bierhefe oder einen Fliegenpilz einsetzt.

Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichent, daß ein Hefekonzentrat oder Hefepilzenzyme eingesetzt werden. 3. ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat nach Anspruch 3, dadurch charakterisiert, daß das Konzentrationskonzentrat von Hefepilzen oder Hefepilzen ein Eiweißextrakt ist. Patentansprüche 5. ein Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichent, dass A für eine wahlweise substituierbare Phenyl-Gruppe steht.

Verbessertes Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat nach Anspruch 5, dadurch charakterisiert, daß die Phenyl-Gruppe mit wenigstens einer der aus den Bereichen Methhoxy, Äthoxy, Methylendioxy und Hydroxy ausgewählten Gruppierungen ersetzt wird. Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(4-Hydroxyphenyl)-butan-2-on hergestellt wird.

Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-butan-2-on hergestellt wird. Verbessertes Herstellungsverfahren für ein Butanonderivat nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichent, daß in Formeln (I) R&sub1; zusammen mit R&sub2; eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung ist. Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine herkömmliche Enzymoxidation einer Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) wobei R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoff-Atom sind, durchgeführt wird, um die korrespondierende Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zu ergeben, wobei R&sub1; zusammen mit R&sub2; eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung ist.

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